心源性休克的风险分层：对现有证据的综述
摘要
心源性休克是一种临床综合征，其定义为在正常或高容量血症状态下，出现导致低血压及器官低灌注体征的原发性心脏疾病。这是一种复杂的危及生命的、具有高死亡特征的疾病，需要紧急诊断评估和治疗；因此，彻底的风险分层至关重要。事实上，尽早识别那些可从更积极和有创的方法中获益最多的患者，可以促进更有效的资源分配。
本综述试图对目前关于心源性休克预后的证据进行批判性地分析，特别是临床、实验室和超声心动图预后参数。此外，它还侧重于现有的预后评分，突出其优点和可能的缺陷。最后，本文提供了对未来发展的见解，以改善这一脆弱患者群体的风险分层。
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引言
心源性休克(CS)是一种临床综合征，其定义为等容或高容量血症时，因原发性心脏疾病导致低血压(收缩压< 90 mmHg，或使用升压药达到收缩压≥90 mmHg)和器官灌注不足的迹象(如精神状态改变、少尿、皮肤和四肢湿冷、动脉乳酸升高≥2 mmol/L)。尽管不是必要的，但CS的客观血流动力学参数，如心脏指数和肺毛细血管楔压，可能有助于确认诊断和概述CS表型。表1显示了根据主要研究和最新指南给出的不同CS定义。
CS是一种复杂的、危及生命的、需要紧急评估和治疗的疾病。事实上，尽管过去十年中使用了更积极和有创的治疗策略，CS的短期死亡率目前仍特别高（约为40% ）。
心源性休克的分类
根据其病理生理级联反应，CS可分为三个阶段：“休克前”期，由于外周血管阻力增加，即使收缩压> 90 mmHg仍有低灌注的证据；“休克”期，低灌注和低血压并存；“难治性休克”期，低灌注对所采用的策略无反应(图1) 。识别患者所处的阶段是提供最佳治疗的关键。CS概述中要考虑的另一个方面是心脏功能障碍的潜在原因。事实上，尽管CS是一种异质性综合征，但其病因学基本上可分为急性冠状动脉综合征(ACS)相关CS和非ACS相关CS两大类。为了改善CS患者的风险分层，心血管造影和干预学会(SCAI)提出了一种新的CS分类，称为机构间机械辅助循环支持注册(INTERMACS)分级，试图克服患者间的异质性。
这一分类包括标记为A–E的5个阶段(图2)：A阶段“有发展为CS的风险”、B阶段“开始”CS(休克前)，即患者出现低血压但无低灌注、C阶段“经典”CS，低血压与低灌注并存、D阶段“恶化”CS，需要进一步升级治疗，E阶段“极值”CS为循环崩溃；整个分类中还加了一个表示患者心脏骤停的修饰词“A”。尽管仍需要在前瞻性临床研究中的进一步验证，但SCAI分类最近在回顾性研究中得到验证，突出了其与ACS相关CS 30天生存率的独立相关。
流行病学
图3总结了与CS最相关的流行病学数据。ACS相关的CS约占病例的60–80%，而非ACS相关的CS占其余的20–40%，各研究间变异很小。约70%的ACS相关CS患者表现为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，而非ACS相关CS包括慢性心力衰竭的急性失代偿、心脏瓣膜病、心肌炎和应激性心肌病等多种疾病。据五个主要报告的注册表(BLITZ、IN-ACS预后、BLITZ-4、MANTRA e EYESHOT)研究，意大利ACS相关CS的发病率目前约占总ACS的4.28%。
缺血性CS患者的死亡率仍很高，从27%到51%不等，其预后主要取决于入院到开始血运重建手术之间的时间[11]。事实上，据估计，每延迟10分钟治疗，每100名经皮冠状动脉介入治疗(PCI)治疗的患者就会增加3.3例死亡。此外，ACS相关CS的生存率似乎受到梗死相关心室壁的影响。事实上，最近的一项研究报告，下壁梗死后CS患者的住院死亡率低于前壁心肌梗死并发CS的住院死亡率，这可能是由于下壁梗死后受累心脏区域相对较小导致左心室 (LV) 功能障碍较低所致。尽管下壁心肌梗死可能会累及右心室引起右心室衰竭导致CS，但这种病理事件仅占ACS相关CS病例主要原因的2.8%，这一点已由SHOCK(即：我们能否为冠状动脉闭塞致心源性休克的患者紧急再血管化)登记研究所证实。
必须强调的是，STEMI患者的CS可能发生在入院时或未来几天内，分别为早期和晚期CS，其特征是死亡率相似。由于晚期CS的患者入院时的血液动力学参数和乳酸水平可能与住院期间未出现CS的患者无差异，因此识别晚期CS的患者尤其困难。事实上，病理生理学是复杂的，首先LVEF的下降和血压的降低导致外周血管收缩，但由于触发了全身炎症，最终可能导致血管扩张和一氧化氮的不适当产生。已知参与全身炎症、神经激素激活和心脏重塑的生物分子途径在CS中发生改变，尤其是缺血性病因时。了解这种途径非常有帮助，因为它洞察了CS的早期标志物、优化了风险分层和治疗策略。
治疗策略
CS的管理始于对潜在病因的评估和识别。事实上，在ACS相关的CS中，治疗的基石是紧急PCI，如上所述，PCI代表了最强的预后因素。在ACS相关和非相关的CS中，急性低氧血症或重度呼吸窘迫时，无创/有创机械通气的呼吸支持和通过药理学和非药理学策略的血流动力学支持至关重要。第一步是评估并最终停用可能导致低血压和有负性肌力作用的药物。第二步是通过使用正性肌力和/或血管升压剂(根据最新的ESC指南属于IIb类推荐)来解决心功能下降和低血压问题。尽管正性肌力药物对血流动力学和症状缓解有积极作用，但在几项研究中，正性肌力药物的使用，如多巴酚丁胺、肾上腺素、左西孟丹和米力农，已与死亡率的增加相关。对正性肌力药物使用相关的死亡率增加，已经提出了几种解释，例如心律失常的发生率增加、心肌需氧量增加以及需要正性肌力药可能属于更晚期心力衰竭的CS患者亚组。此外，迄今为止，没有研究表明使用正性肌力药和/或血管加压药对改善死亡率有益。因此，目前的证据对于推荐正性肌力药和血管加压药中的某种特定药物尚无定论。对药物治疗CS无效，则提倡使用非药物策略（如MCS）进行治疗升级。事实上，早期使用MCS可以对这些患者的预后产生积极影响。因此，尽快确定最能从早期有创性方法中获益的患者尤为重要。然而，应用设备并非没有并发症，尤其是感染、出血和缺血事件。最常用的MCS设备包括主动脉内球囊反搏 (IABP)、IMPELLA和静脉-动脉体外膜肺氧合 (VA-ECMO)。已经对这些器械进行了几项相对小型和非随机的研究，但短期和长期死亡率无明确的益处，表2显示了这些设备在CS中的主要研究。例如，与药物治疗相比，IABP- shock II研究显示在入院后30天、6个月和1年的死亡率无任何改善。此外，与辅助IABP相比，重度CS研究中的IMPRESS研究未显示IMPELLA CP辅助治疗的CS患者的死亡率有任何差异。CS中使用的VA-ECMO具有不同的血流动力学效应，特别是对LV前负荷和后负荷方面，可能使患者的反应非常不可预测。事实上，根据LVEF和外周阻力不同，VA-ECMO的应用可能与LV后负荷增加以及LV膨胀有关，这反过来又会加速恶性循环和恶化临床情景。在这种情况下，已经采用了几种直接从LV中去除血液（引流）或间接降低 LV 后负荷的策略。最常用的组合是VA-ECMO联合IMPELLA以及VA-ECMO联合IABP。事实上，与单独使用VA-ECMO相比，已证明VA-ECMO与IABP联合可有效降低LV压和肺水肿以及死亡率。此外，几项研究证明，尽管并发症发生率往往较高，VA-ECMO联合IMPELLA(ECPELLA)与较低的30天死亡率相关。然而但仍缺乏关于MCS放置的最佳时机以及如何准确选择可能从MCS中受益的患者以抵消相对较高的并发症风险的证据。
预后标志物
生化标记物
公认的CS不良预后的体液标志物包括反映肝肾灌注不足的转氨酶和肌酐水平升高[30]以及认为是线粒体功能障碍和细胞损伤的早期标志物的血浆动脉乳酸的升高。另一个已知的标志物是酸中毒，这可能导致对心肌收缩力的负面影响并损害对某些血管加压药的反应。最近研究证明，与乳酸水平的升高相比，血清碳酸氢盐的降低发生得更早，且低碳酸氢盐水平可能是短期死亡率的更强预测因子。CS期间急性肾损伤的发生率约为13-28%，与较长的住院时间、心血管事件以及死亡率有关。
事实上，几项研究发现急性肾损伤是CS患者死亡率的独立预测因子。此外，有证据表明，肾脏替代治疗的患者死亡率更高。肾损伤的发生与STEMI患者一氧化氮/氧化应激的生物标记物和高敏C反应蛋白血浆水平相关。钠尿肽在急性和慢性心力衰竭中的预后预测作用已得到广泛认可，事实上，其水平与左室扩张、收缩力和僵硬相关。特别是，与无合并症的ST段抬高型心肌梗死相比，发生CS的ST段抬高型心肌梗死患者的利钠肽水平升高。近年来，可溶性致瘤抑制因子2（sST2）在心力衰竭中的预后预测作用逐渐显现。Tseng CCS等人的研究显示sST2水平与较高的INTERMACS分级平行增加相关。关于新型标志物，入院时登记为疑似STEMI患者的心房利钠肽前体、肽类混合物和中区肾上腺髓质素前体水平显示为晚期CS的独立预测因子。其他标记物如成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）、高敏C反应蛋白、血管生成素-2和可溶性肿瘤坏死因子受体-1(STNFR1)等目前正在研究中。此外，尽管最近的Optima CC研究人群有限，但此研究强调了循环血浆中二肽基二肽酶3的作用，因为它可能预测难治性CS和90天死亡率。最近的研究主要集中在microRNA的作用上，因为越来越多的证据表明，尽管它们在CS中的预测作用仍然不完全清楚，但它们多方面多程度地参与了心脏病（尤其是早期心力衰竭）的病理生理变化。准确可靠的生物标志物的确定可用于CS患者的管理，因为快速的预后分层可能是指导临床医生升级治疗以及标志物治疗反应的有价值的工具。事实上，未来的研究应该集中在从入院到入院后48/72小时的已知的和新的预后生物标志物水平变化，因为这可以反映患者对治疗的反应，提供正向反馈。
超声心动图参数
超声心动图是对危重患者进行全面评估的一种快速、高度普及的第一线工具。首先，在非ACS相关性CS中，其可以帮助临床医生鉴别可能导致CS的各种心脏疾病(图4)。除此之外，它还提供了快速的血流动力学和液体状态评估，是患者监测中一个有价值的工具。当MCS被认为是一种治疗策略时，其相关性最高。事实上，在MCS之前进行超声心动图评估对于确定MCS可能的禁忌症至关重要，有助于临床医生选择最合适的设备。特别是，在放置MCS（尤其是VA-ECMO和IMPELLA）之前，排除心内血栓和明显的主动脉瓣返流至关重要的(图5)。超声心动图（如果经胸声窗不充分则使用经食管超声心动图）可引导插管的正确位置(图6)，在ECMO插管和IMPELLA放置中都起着至关重要的作用。放置MCS后，应始终进行基本的超声心动图检查，以便迅速发现插管位置的改变、主动脉瓣返流恶化、主动脉瓣开放不足、自发回声增强或心室内血栓形成。如上所述，在VA-ECMO支持中，超声心动图有助于识别与左心室后负荷增加有关的左心室扩张，促使采用左心室引流策略。最后，通过超声心动图的评估发现LVEF改善、二尖瓣外侧环处收缩期S波速度增加以及左室流出道速度时间积分大于10 cm，可指导MCS（特别是VA-ECMO）的脱机过程，而这些都是成功脱机的良好预测指标。关于超声心动图在CS中的预后作用，资料匮乏。事实上，证据主要是基于标准的超声心动图参数，首先是LVEF。如上所述，LVEF已纳入IABPSHOCK II风险评分，作为ACSCS患者预后的预测因子。然而，只有少数研究探讨了新的超声心动图技术的作用，例如对声波角度的依赖性较小的斑点跟踪超声心动图和3维 (3D) 超声心动图。事实上，LVEF的评估强烈依赖于几何形状，而且受前负荷的影响很大，这在急诊时可能不是一个可靠的参数。评估左室整体纵向应变（LV-GLS）以及左心房应变和右心室游离壁纵向应变（RVFWSL）在CS患者中的预后作用是有意义的。已发现RVFWSL和LA容积都是LVEF降低性心力衰竭心血管事件的独立预测因子，尤其是与RV-Global纵向应变和LV-GLS相比，RVFWSL甚至在急性心力衰竭和LVEF保留的心力衰竭中也是独立的预测因子。其他研究已经证实右室功能障碍在心衰中（独立于左心室功能）以及在各种心血管疾病中的预后作用。在这方面，最近的一项研究表明，3D超声心动图测得的RV射血分数与ECMO治疗的难治性CS患者的预后相关。由于已充分证明心肌应变分析和3维超声心动图评估能成功检测早期心肌改变，因此研究其在确定升级治疗以及MCS撤机最佳时机方面的作用将是有益的。
多参数预后评分
为更好地将CS患者进行风险分层，已经制定了更完整的预后评分，以便最佳地分配可用的资源，并及时确定那些在生存率和进行MCS的最佳时机方面将受益于有创性治疗策略的患者(表3)，例如ECMO能够为难治性CS患者提供呼吸和循环支持，然而从感染到大出血等并发症发生率相对较高是其特点。因此，必须对患者的反应预测因素进行全面的评估以提高需要ECMO救治的CS患者的存活率。在这方面，已证明从3846名CS患者的登记数据中详细阐述的SAVE(静脉-动脉ECMO后存活率)评分能够对该队列中的住院死亡率进行分层，包括7项评分：CS病因、年龄、体重、ECMO前的器官衰竭、通气、ECMO前的舒张压、ECMO前的脉压和ECMO前的血浆碳酸氢盐水平。根据这些参数，将CS患者分为5个严重程度递增的级别，相应的生存率分别为75%、58%、42%、30%和18%。该评分突显了CS潜在病因的预后权重：与ACS患者相比，短暂事件（如心肌炎）具有更好的预后，因为只有早期PCI对ACS患者提高生存率才是至关重要的。另一种是从160名ACS相关CS患者的较小研究人群中发展而来的COMERMAND(VA-ECMO抢救的AMI患者的心源性休克预后预测)风险评分，以预测重症监护期间的死亡率。
最近，还公布了另两个预测CS短期死亡率的风险评分：CardShock风险评分和IABP-SHOCK II(急性心肌梗死合并心源性休克的主动脉内气囊反搏)风险评分。来源于ACS和非ACS相关CS患者队列的CardShock风险评分，包括年龄、既往心肌梗死或冠状动脉旁路手术史、ACS病因、LVEF<40%、乳酸和估计的肾小球滤过率等7个项目。根据评分，患者可分为3个风险类别：低(评分0-3)、中(评分4-5)和高(评分6-9)风险，相应死亡率分别为8.7%、36%和77%。据该风险分层，建议在高危患者(死亡风险>50%)中使用MCS（如ECMO）。另一方面，IABP-SHOCK II风险评分是基于急性心肌梗死后PCI的研究人群制定的，它考虑了年龄、血糖水平、肌酐、既往卒中、PCI后心肌梗死溶栓(TIMI)血流分级<3级和乳酸水平等六个变量。IABP-SHOCK风险评分将患者分为三个风险组：低（0-2分），中（3-4分）和高风险（5-9分），30天死亡率分别为23.8%，49.2%和76.6%。根据这一评分，高危级别的CS患者可以考虑使用ECMO。这两种风险评分应用于ACS和非ACS患者在内的一大批真实患者时都具有良好的预测价值，尽管ACS组的总体预测价值更高。
正如本段中简要介绍的，这些预后评分间存在广泛异质性，因此选择哪一种评分非常困难。首先，某些评分仅适用于与ACS相关的CS，而另一些评分已在两种CS病因中得到验证，这使得其在临床实践中的应用不那么容易。此外，基于不同的临床和实验室参数，考虑到这些评分的局限性，通常发展出足够多的不同的评分。如上所述，目前可用的预后评分缺乏创新的参数，如代表更先进技术的新的生物标志物和新的超声心动图指标。例如，与LVEF相比，超声心动图对心肌应变的评估代表了一个能够更早和更小的识别心肌变化的更可靠的参数。这不仅有助于及时对患者应用更先进的治疗，而且有助于确定患者脱离MCS的最佳时机，将有创支持及其并发症的风险限制在心肌恢复的必要时间内。基于这些考虑，有必要进行新的标志物在CS患者风险分层中作用的新临床研究。
解决纷争
@由于在心力衰竭患者方面缺乏明确的生存获益，已不提倡常规使用肺动脉导管。然而，最近的证据表明，在CS的早期阶段使用肺动脉导管可能有助于识别CS的表型，从而指导随后的治疗策略。事实上，在患者床边使用Swan-Ganz导管将有助于获得中心静脉血氧饱和度、肺毛细血管楔压和肺动脉压等几个血流动力学参数。到目前为止，尚无随机临床研究来评估这种有创血流动力学监测在CS患者队列中的有效性。为了明确肺动脉导管在CS治疗流程中的作用，前瞻性登记研究非常必要。
@已知的心源性休克预后评分仍具有适度的预后准确性。此外，相同的评分未纳入有创血流动力学监测的数据和从先进技术获得的超声心动图参数，而这可能有助于进一步的风险分层。未来的研究应侧重于设计一个纳入这些参数的综合预后评分，以便于识别可以从包括MCS在内的更积极的治疗中受益的患者，以及在适当的多学科治疗后转向姑息治疗的患者。
@应设计和实施专门用于CS的区域化网络。事实上，针对ST段抬高型心肌梗死、脑卒中和创伤等时间依赖性疾病的专用网络已极大地改善了这些患者的预后。根据“中心与辐射”模式，特别是致力于心脏移植和LVAD的中心，分中心与3级中心之间的合作至关重要。
@由于CS网络的发展，在3级中心应提倡成立由专门的心脏ICU医师和ICU医师组成的休克小组，以协调最适当和及时有效的治疗策略。此外，灌注师和物理治疗师以及具有特定专业知识的其他专业人士也应纳入多学科CS团队，以试图最大限度地减少CS的短期和长期的不良预后。
结论
通过制定专门的评分，在“休克前”阶段或难治性CS发展前早期识别患者，对优化资源分配至关重要。这可以指导临床医生对这一人群进行更密切的监测，并可以加速其转移到可以使用如MCS等有创性治疗的三级中心。另一方面，了解难治性CS发展的途径可能会促进旨在停止或减少神经激素激活疗法的进展。也就是说，设计新的纳入来自先进成像技术和有创性监测来阐述新的预后评分的研究将是极其有用的。